Plusieurs grandes problématiques se posent, s'agissant de l'utilisation des PIA. Comment faire correspondre, tout d'abord, les objectifs du PIA, qui veut intégrer des perspectives de long terme, avec l'existence d'outils de court terme et qui ne sont pas forcément destinés à des prises de risques ? Il faut mentionner ensuite la rigidité des instituts ad hoc qui ont été conçus avant le lancement des projets, ce qui a ralenti la mise en oeuvre de ces derniers. L'obligation de partage de la propriété intellectuelle prévue notamment pour les IRT ou les ITE, n'est-elle pas un frein à la mise en place d'accords généraux ? Enfin, la logique du PIA est plutôt de rapprocher l'innovation des industries manufacturières afin de porter des produits sur les marchés ; elle n'accorde peut-être pas suffisamment d'aides aux clients précoces pour la promotion de ces innovations.
Les règles du PIA ne sont-elles, par ailleurs, pas trop contraignantes par rapport à la concurrence avec des pays situés hors de l'Union européenne, où il existe une plus grande liberté pour accompagner les produits en amont ?